最近、メタボリック症候群（Metabolic syndrome)という用語が医学誌、医学界を賑わしています。 肥満、特に“内臓脂肪蓄積型肥満がインスリン抵抗性を介して心血管系疾患の元凶（悪玉）となっている”との知見にもとづいて生まれた概念を意味しています。 肥満は、余剰のカロリーが脂肪組織として身体（皮下、あるいは内臓の周りに）に蓄積することにほかなりませんが、近年の研究により、「脂肪組織はたんにカロリーの貯蔵タンクというより、代謝異常を惹き起こすさまざまのホルモン、活生物質を生成、放出している内分泌組織である」ことが明らかになってきました。 例えば脂肪細胞のつくるTNF-α(腫瘍壊死因子)は遊離脂肪酸などと共にインスリン抵抗性に加担しており、脂肪細胞由来のアディポネクチン(※1)は抗アテローム動脈硬化症の働きをもつこと、したがってアディポネクチン分泌が低い状態（低アディポネクチン血症）ではアテローム硬化症に成り易いことが分かってきました。

(※1)アディポネクチン 脂肪細胞から分泌される244アミノ酸の分泌蛋白ホルモン。動脈硬化、糖尿病の発症を抑制する生体防御ホルモンであり、過栄養によって分泌不全（低アディポネクチン血症）が起こる。

これまでいわゆる生活習慣病の主要な候補疾患である脳卒中や心筋梗塞（冠動脈疾患）など、アテローム動脈硬化の“なれのはて”とも言うべき疾患の危険因子を総括する概念としてシンドロームX､死の四重奏、あるいはインスリン抵抗性症候群が提唱されてきました。これらの症候群の特徴的な異常は次のように要約されています。

シンドロームX (Reaven GM, 1988)

• ・インスリン刺激によるグルコースの細胞内への取り込み障害
• ・高インスリン血症
• ・高VLDL-TG血症（超低比重リポ蛋白-トリグリセリド）
• ・低HDL-C血症（高比重リポ蛋白-コレステロール）
• ・高血圧

死の四重奏 (Kaplan NM ,1989)

• ・上半身肥満
• ・高血症
• ・耐糖能障害
• ・高血圧

インスリン抵抗性症候群 (American College of Endocrinology, 2003)

次のうち少なくとも1つ

• ・心血管疾患
• ・高血圧
• ・多嚢胞卵巣症候群
• ・非アルコール性脂肪肝
• ・黒皮表皮症
• ・2型糖尿病
• ・高血圧または心血管疾患の家族歴
• ・妊娠糖尿病、または耐糖能障害の既往歴
• ・非コーカシア人種
• ・座業
• ・BMI ＞125 kg／M2 またはウェスト周囲＞40 インチ(男)、＞35 インチ (女)
• ・年令＞40歳

以上に加え、次の基準の少なくとも2つ

• ・TG＞150mg/dl
• ・HDL-C＞40mg/dl (男) 、＞50mg/dl (女)
• ・血圧＞130/85mmHg
• ・空腹時血糖100～125m/dl、または糖負荷後140～200mg/dl

提唱者によりどの代謝異常により比重をおくか多少異なっています。ここでは、代表的な3つの提案をあげます。

メタボリック症候群の臨床的確認事項　（ATPIII, 2001）

• ・内臓肥満
• ・アテローム硬化性脂質異常
• ・血圧の上昇
• ・インスリン抵抗性＋耐糖能障害
• ・前炎症状態
• ・前血栓状態

これらの6項目を特徴とし、臨床的にはすくなくとも次の3項を満たす状態

• ・ウェスト周囲　＞ 102 cm（男）、88cm（女）
• ・血清TG ＞ 150 mg/dl
• ・HDL-C 40 mg/dl（男）、50 mg/dl（女）
• ・血圧 ＞135/85 mmHg
• ・血糖 ＞110 mg/dl

メタボリック症候群の基準（WHO ,1999）

• ・インスリン抵抗性
・次のいずれか1つ
• ・2型糖尿病
• ・空腹時血糖の上昇
• ・耐糖能障害、または空腹時血糖正常レべル（＜110mg/dl）で高インスリン-正常血糖クランプ検査上グルコース取り込み低下がある

且つ次のいずれか2項目

• ・降圧療法、または血圧＞40/90mmHg
• ・血漿ＴＧ＞150 mg/dl (1.7mmol/L)
• ・HDL-C ＜35mg (0.9 mmol/Ｌ) (男)、＜39mg/dl (1.0mmol/L) (女)
• ・BMI ＞30 Kg/M2、またはウェスト：ヒップ ＞0.9(男)、0.85(女)
• ・尿アルブミン排泄率　20Ug／分、またはアルブミン/クレアチン＞30ug/g

メタボリック 症候群の基準を満足する群では、たしかに心血管障害の危険が高いことを示す疫学調査成績が報告されています。 たとえば、アメリカのWISE：冠動脈造影のため紹介された755例の女性に発症した心血管障害の頻度を検討した追跡調査においてメタボリック症候群をもつと判定された女性は、もたない群にくらべ４年生存率が有意に低いことが示されています。 また冠動脈造影上、＞50の狭窄所見が１つ以上の群について検討すると,、心血管障害リスクが有意に高いことが明らかにされています（図.4）｡

図.4　冠動脈造影で＞50%狭窄をもつ女性の4年生存および非致死的心筋梗塞、卒中、心不全を免れた

近年、「アテロ-ム硬化症、脂質異常血症、あるいは2型糖尿病は, 慢性の軽症炎症-生来の免疫系の賦活状態にある」との仮説が脚光を浴びています。 この仮説は、最初２型糖尿病では、炎症の急性期反応物質、インターロイキン-6（IL-6）が上昇している事実の観察から提唱されました（Pickupet al. 1997,’98）。 では生来の免疫系と, なにを指すのでしょうか？ それは「生体が微生物感染、あるいは物理的、化学的損傷などの脅威に対抗してまず最初におこる防御機構」を指しています｡ この反応機構は、これまでB細胞やT細胞が動員される後天性の適応免疫系の陰に隠れ、あまり注目されませんでした。 生来の免疫系にはどのような因子が働いているのでしょうか？

まずこの免疫系に関わる細胞をあげますと、

• ・大食細胞
• ・抗原提示B細胞
• ・樹状突起細胞
• ・腸管上皮細胞
• ・内皮細胞
• ・肝臓クッパ-細胞
• ・脂肪細胞

などで、 これら細胞表面には、病原体特異の分子構造パターンを認識する受容体（PPRs）が組み込まれています。 つまりこの受容体を介してトラブル-発見者として病原体（例えば、細菌のリポ多糖類を認識する）を見つける役割を果たしています。 そして病原因子と受容体が結合すると、次に第2の炎症-免疫反応が賦活され、TNF-αシグナル系の活性化がおこり、IL-6などのサイトカインが放出されます（図.5）。　

図5

生来の免疫系の働きには、 個人の栄養状態の変化・身体活動・年令・代謝状態・遺伝傾向などが関係すると言われています。 またサイトカインは、肝臓における急性期反応物質（CRPのほか、血液凝固に関わるフィブリノーゲン・プラスミノーゲン・アクチべーター・インヒビター：PAI-1）の生成を増加させる一方、神経内分泌系、とくに視床下部―下垂体-副腎系、交感神経を刺激し、ACTH-コルチゾールやカテコールアミン分泌を賦活します。 またCRPは、血管内皮由来の粘着因子、化学的誘起物質の放出、大食細胞へのLDL取り込みの促進を介してアテローム硬化作用を促すものと考えられています(図.6)。

図6